张波医生的科普号

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson`s disease，WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，临床以肝硬变或肝功能失代偿及神经系统症候为主要表现，因为铜蓄积中毒是其直接病因，临床采用金属中毒解毒剂治疗可以缓解症状，所以本病也是为数不多的可以药物治疗的遗传病之一〔1〕。多年来，国内外常以青霉胺（penicillamine）作为其长期维持治疗的主要药物，但是众多病人因发热、皮疹及粒细胞减少等副作用而被迫减量或停药。尽管近年推出二巯基丁二酸胶囊（dimercaptosuccimer acid,DMSA）作为补充或替代药物，但其高昂的价格以及对凝血机制的影响，使许多病人只能半量服用而使症状迁延数年，难获良效〔2，3，4〕。为此, 我们将2006年7月至2009年6月分别采用谷胱甘肽（glutathione，GSH）片剂和上述两种药物口服治疗的本病病人的情况，总结报道如下。材料与方法1.临床资料：共总结151例，其中男性83例，女性68例；年龄最大47岁，最小6岁，平均年龄（21.7±s8.3）岁；病程最长19年，最短9月，平均病程(7.9±s 5.3)年。全部病例均经临床及生化和铜代谢检查，符合HLD的诊断标准，并按改良Goldstein分级法进本病临床症状体征严重程度分级（0～5级）〔5〕。病人随机分为三组：A. 谷胱甘肽组56例，男31例，女25例，年龄22.3±7.1岁；病程8.1±6.3年。Ｂ.二巯基丁二酸组50例，男性28例，女性22例；年龄20.5±7.7岁；病程7.9±5.8年。Ｃ.青霉胺组45例，男性24例，女性21例；年龄21.8±7.4岁，病程7.6±5.2 年。经统计学处理，各组间对应指标诸如性别、年龄、病程及病情严重程度均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。详见表1。表1 一般临床资料 x±s组 别 例 数 性 别 年 龄 病 程（a） Goldstein分级 男 女 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ A 56 31 25 22.3±7.1 8.1±6.3 11 17 18 10 B 50 28 22 20.5±7.7 7.9±5.8 12 14 15 9 C 45 24 21 21.8±7.4 7.6±5.2 10 13 15 7三组间各项指标分别经t或x2检验：P＞0.052.治疗方法：Ａ组以谷胱甘肽片剂（阿拓莫兰100 mg *36，重庆药友制药有限公司），20mg.kg-1.d-1(900 ～1200 mg.d-1)，分三次口服；Ｂ组以二巯基丁二酸胶囊（250 mg *50，上海新亚药厂）， 60mg.kg-1.d-1（2.0 ～2.5 g .d-1）, 分二次口服；Ｃ组以青霉胺片剂（125mg *100，上海信谊药厂）,25mg.kg-1.d-1 (1.0 ～1.5 g.d-1)，分三次口服。全部病例均按常规同时口服葡萄糖酸锌片(280 mg *100，本院制剂)，30mg.kg-1.d-1（1.1～1.7 g .d-1）及中药肝豆灵片（340 mg *150，本院制剂）， 80mg.kg-1.d-1（3.0～5.0 g.d-1），均分为三次口服，疗程为12wk。治疗开始前和治疗结束时均行常规及生化检查，并由富有经验的高年资神经内科主治医师以上人员进行临床检查，确定病情分级并行疗效判定。3.疗效判定标准：显效：症状减轻，体征明显改善，病情分级评分提高2级者。好转：症状有所减轻，体征部分改善，病情分级评分提高1级者。无效：症状体征无改善，病情分级评分无变化者。恶化：症状体征不但无改善，反而加重且病情分级评分降低1～2级者〔5〕。4.统计学处理：采用SPSS 11.5统计软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，样本均数比较使用t检验，配对的计数资料比较采用x2检验，等级资料采用Ridit分析。统计结果，概率值P＜0.05，表示在统计学上具有显著性差异。结 果1.临床疗效：A组有效率87.50%；B组有效率82.00%；C组有效率88.89%。A组与B组及C组间经分析比较，总有效率差异无显著性（P＞0.05）。参见表2。表2 临床疗效比较 例（%）组别 例数 显效 好转 无效或恶化 总有效率 A 56 15(26.79) 34(60.71) 7(12.50) 49(87.50) B 50 4(8.00) 37(74.00) 9(18.00) 41(82.00) C 45 7(15.56) 33(73.33) 5(11.11) 40(88.89)三组间总有效率比较，P＞0.052.实验室指标：A组常规生化指标治疗前后比较，疗前异常者绝大部分恢复正常；B组及C组常规生化指标治疗前后无明显变化；但C组血常规检测结果，血白细胞数值较疗前有所降低；24小时尿排铜量，B组C组均较疗前增高，尤以C组更为显著。参见表3。表3 实验室常规生化指标治疗前后变化情况 x±s实验室指标 时 限 A组 B组 C组血白细胞(109.L-1 ) 治疗前 5.13±2.06 5.04±1.89 5.32 ±1.88 治疗后 5.21±2.37 5.52±2.38 3.46 ±1.25 * 血小板(109.L-1 ) 治疗前 151.38±69.59 153. 48±71.26 160.44±68.82 治疗后 162.27±73.81 149.11±74.52 143.28±83.57 总胆红素(umol.L-1 ) 治疗前 19.65±10.38 18.77±10.82 18.34±11.26 治疗后 10.42±7.48* 19.56±10.29 17.89±10.81 ALT(IU.L-1 ) 治疗前 46.36±31.38 45.98±32.67 46.51±32.03 治疗后 27.28±16.72* 48.75±31.55 43.96±31.49 凝血酶原时间(s) 治疗前 13.14±1.58 13.19±1.76 13.12±1.68 治疗后 12.25±1.47 13.23±1.69 13.10±1.89 24h尿铜(ug) 治疗前 451.36±235.04 449.39±258.13 458.87±216.78 治疗后 479.26±284.12 1046.54±296.81△ 1457.33±683.65△血清铜蓝蛋白(mg.L-1 ) 治疗前 118.73±69.39 127.05±66.47 129.27±57.98 治疗后 132.11±72.03 129.88±58.91 134.05±63.32* P＜0.05, △ P＜0.013.不良反应：A组仅2例(3.57%)出现轻微上腹部不适，改为进餐后服药则症状消失；B组共9例（18.00%）分别出现诸如恶心、鼻前庭出血或牙龈少量出血、皮下瘀斑、球结膜下出血以及月经量增多等一种或一种以上的不良反应，其中2例出现一过性溶血性黄疸；C组共17例(37.78%)出现恶心、呕吐、发热、皮疹或多型性红斑、血白细胞数值减少等不良反应。A、B、C三组间比较，副反应发生率的差异有显著性（P＜0.05＝。讨 论GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的小分子三肽化合物，含巯基极为丰富，半胱氨酸а氨基上的-SH基是其活性中心。主要在肝脏中合成，且肝内含量浓度最高，脾、肾、脑中依次降低，血液中浓度最低。它广泛存在于几乎所有动物细胞中，是细胞内最重要的非蛋白巯基化合物，具有抑制细胞凋亡、活化氧化还原系统、调节机体免疫功能、激活巯基酶及进行金属中毒的解毒作用。临床上已广泛应用于急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、脂质代谢障碍性肝病、药物性肝病以及多种中毒性肝病的治疗。HLD的致病基因定位于13q14.3，包括21个外显子和20个内含子，cDNA长4233bp，其编码的蛋白是一种主要在肝脏表达，少量表达于脑和肾脏等其他器官的ATP酶，主要生物学功能是在高尔基体内接受铜伴侣蛋白传递的铜，合成铜蓝蛋白，使铜从胆汁中经肠道排至体外[6]。铜伴侣蛋白是转运重金属的ATP酶，可以结合铜元素并协助运输至靶蛋白，维持胞浆里的生理浓度[7]。本病病人因为该基因突变，使其编码的ATP酶功能丧失或使该酶错误定位，影响铜蓝蛋白的合成而导致发病〔8〕。本病常规治疗均采用含有巯基的金属中毒解毒剂〔4〕，药典中此类药物GSH位居首席，加之以强大的护肝作用，更何况Musci等采用铜与谷胱甘肽在镁盐及三磷酸腺苷的催化下体外合成铜蓝蛋白，为该药治疗本病提供了理论基础。有鉴于此，我们于1996年底至2001年初进行了预试验，采用本品注射剂按不同给药剂量分组进行研究，确定了静脉用药的治疗方案，获得了满意的疗效〔9〕,近十年来为数以千计的本病病人解除了痛苦，使他们恢复了正常的工作学习和生活状况。但是，HLD的治疗必须终生施行，至少目前如此。上述疗法又必须通过静脉输液进行，对广大病人来说极为不便。好在GSH研发了口服剂型，大大地方便了广大病人的使用。但是孙航等的实验研究发现小剂量（10mg.kg-1.d-1）口服GSH片剂血药浓度变化不大，建议加大剂量治疗〔10〕。为了明确口服剂型的疗效，我们设计了本研究方案，将口服GSH片剂剂量设定为（20mg.kg-1.d-1），并选用目前口服治疗本病的推荐药物二巯基丁二酸及青霉胺作为对照组进行观察比较，结果其疗效与两对照组间无显著差异，安全性却明显优于对照药物，令人满意。中药肝豆灵片是我院院内制剂，由临床使用三十余年且疗效可靠的以肝豆汤为基本方剂的一系列制剂优化组合的新产品，十多年的临床应用证实疗效确切。下一步，我们将进一步完善临床试验的设计，探讨作用机制及位点，确定最佳治疗剂量和治疗方案，造福于必须接受终生治疗的众多本病病人。〔参考文献〕〔1〕 BREWER GJ． Wilson`s disease． Curr Treat Options Neurol， 2000，2：193-194．〔2〕 任明山，杨任民．DMSA治疗肝豆状核变性的临床疗效及对胆汁等微量元素的影响[J]．中国神经精神疾病杂志，1990，16（6）：32-33．〔3〕 任明山，张 波，杨任民，等．中西医结合治疗肝豆状核变性临床研究[J]．中国中西医结合杂志，1997，17（3）：136-137．〔4〕 任明山，杨任民，张 波，等．二巯丙磺钠与二巯丁二酸或青霉胺治疗肝豆状核变性的比较[J]．中国新药与临床杂志，1998，17（1）：23-25．〔5〕 张 波，王晓平．诊断 [M]//杨任民主编．肝豆状核变性．合肥：安徽科学技术出版社，1995，304-305．〔6〕 FORBES JR， COX DW． Copper dependent trafficking of Wilson disease mutant ATP7B proteins [J]．Hum Mol Genet， 2000，9(13)： 1927-1934．〔7〕 LIU PC， KOELLER DM， KALER SG． Genomic organization of ATOX1, a human copper chaperone [J]． BMC Genent， 2003，4(1)： 4-9．〔8〕OH WJ，KIM EK， KO JH，et al． Nuclear proteins that bind tometal response element a (MREa) in the Wilson disease gene promoter are Ku autoantigens and the Ku-80 subunit is necessary for basal transcription of the WD gene [J]． Eur J Biochem， 2002，269(8)： 2151-1258．〔9〕徐国存，王晓旸，张 波．谷胱甘肽联合肝豆汤治疗肝豆状核变性18例[J]．安徽中医药临床杂志，2001，13（4）：257-258．〔10〕孙 航，陈国民，单幼兰．口服谷胱甘肽在血浆及肝脏分布的实验研究[J]．重庆医学，2003，32（8）：1042-1043．

患者提问： 疾病:头晕，走路不稳 病情描述:病情描述： 你好我是先天性马蹄足患者。今年26，我曾做过三次手术，马蹄足两次，脊柱侧弯一次。但是我有个问题一直很困扰我，我看别的马蹄足患者虽然走路有些不稳，到基本行走还是可以的。而我的话，从小就是几乎离开搀扶就走不了，走路总感觉头晕，一走起来好像周围都在转。而且我不会走夜路，蒙上眼睛也不会走。最近有一次坐在停着的电动车上旁边是个斜坡，就感觉车子一直在往斜坡倒。另外，我的手特别没劲，偶尔拿东西举得时间长了还会发抖。我听说小脑是控制平衡感的，那我的小脑会不会有问题安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：不错，你的考虑是有道理的，抽空到浙医第二附院神经内科看看，检查一下就明白了。

患者提问： 疾病:腹部周围不舒服，有时胸部周围不舒服，失眠，舌苔很重 病情描述:已经有大半年了，几乎每天夜里有时胸部疼有时腹部疼，疼的失眠，吃东西胃涨，舌苔又重还是黄色的，老是口渴，去医院看医生也说不出个什么病，很是着急 希望提供的帮助:希望医生可以查出是什么病，能给他正确的开出药方 所就诊医院科室:海安人民医院 内科 用药情况:药物名称:中药 服用说明:天天吃，没什么效果，反而胃老是反胃安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：换一家医院看看,消化科和中医科联合治疗.患者提问： 谢谢医生，在我们这个镇上已经是换了好几个医院了，都没什么效果，现在在做中医推拿，也是人家介绍过去的，现在患者想去上海的大医院检查，不知道哪个医生看的比较专业，就怕又是开药看不出什么毛病安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：到上海市精神卫生中心看看，不要担心，应该能够看出毛病。

患者提问： 疾病:心脏不舒服头晕 病情描述:我现在是每隔2小时心口疼，头晕眼睛看不清楚，浑身发软，脸红，闭上眼睛过一会就好点了，我现在有点高血压，闹病前我血压不高我好稍微有点偏低，我现在是健忘，几个小时前的事我一会就忘记了 希望提供的帮助:我想知道是什么病到底是应为什么引起的安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：病前有没有受凉，发热，腹泻病史？可以到当地医院神经内科看看。患者提问： 没有呀，我现在每隔10-20分钟发作一次发做也就3-5分钟就没事了，发作完浑身无力，现在腿也发软，我有点供血不足安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：月经是否正常?可以分别看看妇科/心内科/中医科.患者提问： 月经老是提前，心内科我去看了，说我是神经上的问题，给我开了点心肾安颗粒，和金水宝胶囊，我吃了几天了可是没见什么效果，还老是发病，从左胸下面顶一下就开始头晕，心慌，几分钟就没事了，而且犯病的时候脉搏有点快，安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：可能内分泌系统有些紊乱，月经要回去了！看看中医妇科和心理科，应该可以解决问题。

患者提问：疾病:心脏病人夜里突然失去意识病情描述:病人2011年7月份曾经在阜外医院做过心脏搭桥手术，两年内恢复良好。2014年1月28日晚上在睡觉期间突然感觉喘不上气来，浑身冒汗，然后失去意识。经急救车抢救后，6个小时恢复正常。经医院检查脑CT正常，验血后钾少有偏低，其他检查没有做。希望提供的帮助:请医生给个建议，可能是哪方面的问题。缺氧和脑梗那个可能型更大一些？到医院检查的话，重点检查什么？谢谢！安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：心源性晕厥的可能性更大，重点检查心脏的功能，严重低血钾也可见。脑梗通常多有偏瘫，即半身不遂或麻木。安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：不客气。

患者提问： 疾病:脑供血不足引起的的头晕 病情描述:2014年2月出现头晕。就诊后为脑供血不足，开了药，效果不大、早上头晕的厉害，下午好一些、 希望提供的帮助:如何缓解头晕，如何治疗？ 所就诊医院科室:靖边靖京医院 脑病科 用药情况:药物名称:盐酸氟桂利嗪，布洛芬片，谷维素片，多维元素片 服用说明:这些药吃了后没有什么效果。安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：避免长时间低头伏案工作，调整枕头的质地和高度，特别注意使用枕头时的摆放位置！同时加用肌肉松弛药物，循环改善及对症治疗。

患者提问： 疾病:26岁 脑缺氧后遗症 病情描述:我应该在出生的时间脑缺氧 曾经在幼儿时期治疗过 用过脑活素 现在26岁了 手部会不自觉抖动 手会不自觉往外翻 越紧张的时间抖动越厉害 不受控制不能正常的书写等活动 能提重物， 吃过流必利 没有什么效果 希望提供的帮助:请问医生我现在26岁了 还有什么方法可以治疗吗安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：已经错过了治疗时机，只能对症处理。患者提问： 那具体怎样处理呢。好像吃药效果不大。网上有种神经靶向修复。有用吗。 靶向神经的药物对我游泳吗。通过长期练字等可有用吗。谢谢医生安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：药物作用已经很难发挥，功能锻炼、训练可以试行。患者提问： 那像我这种情况会越来越抖的厉害嘛。年纪越大抖动越厉害。甚至肌肉萎缩。有可能遗传下一代吗？安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：不会。

患者提问： 疾病:26岁 脑缺氧后遗症 病情描述:我应该在出生的时间脑缺氧 曾经在幼儿时期治疗过 用过脑活素 现在26岁了 手部会不自觉抖动 手会不自觉往外翻 越紧张的时间抖动越厉害 不受控制不能正常的书写等活动 能提重物， 吃过流必利 没有什么效果 希望提供的帮助:请问医生我现在26岁了 还有什么方法可以治疗吗安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：已经错过了治疗时机，只能对症处理。患者提问： 那具体怎样处理呢。好像吃药效果不大。网上有种神经靶向修复。有用吗。 靶向神经的药物对我游泳吗。通过长期练字等可有用吗。谢谢医生安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：药物作用已经很难发挥，功能锻炼、训练可以试行。

患者提问： 疾病:我这是什么病?还需要做哪方面的检查？ 病情描述:15岁时因几次感冒落下的病根，当时感冒发烧不高，但持续时间比较长，当时并没有吃药，刚开始时轻微，休息一段时间就好了，后来严重了，不发烧了，不感冒了，头疼的厉害（大约疼了两天），两天后，头疼的差了，但头脑麻木，不清醒，没有精神，瞌睡，记忆力差，这些年一直这个症状，记东西头就疼（跟感冒头疼发烧差不多），中午饭后疲劳的很，晚上比白天好点，有时傍晚看远处的东西不太清楚，视力早晨比傍晚好，这些年一直这样，今年34岁，严重时，有时头晕，浑身无力，瞌睡。血压、血脂、颈椎都正常。 希望提供的帮助:我还需要做什么检查？该怎么治疗? 所就诊医院科室:淄博市中心医院 神经内科 用药情况:药物名称:中药 服用说明:中药有一点效果，严重的情况下，西药一点作用也没有。安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：有可能是病毒性脑炎的后遗症，可以查一下脑电图，再行治疗。

患者提问： 疾病:右边太阳穴、脸部、下巴疼痛病情描述:我外婆已经82岁高龄了，好像是一年多以前，她感觉吃饭咀嚼的时右边的眉毛骨疼，过一段时间后，疼痛症状又延伸到太阳穴周围。慢慢地，不但吃饭时疼，就连讲话时也有疼痛感。由于住在贵州边远的农村，舅舅开始带外婆去当地医院检查，医生开了些消炎药吃，似乎有点管用，但病情仍在发展。后舅舅又带外婆去县医院检查，拍了CT，医生说脑部没有什么问题，可能是神经牙疼痛引起的。经牙科医生检查，说外婆的牙不能拔，原因是拔牙可能使外婆变成植物人。医生开了一些药，并输了两天液（听舅舅说主要是消炎、止痛功能），开始感觉还不错，输一次液能管十天半个月不疼。但从去年12月份开始，外婆的病变得越来越重了，现在疼痛的症状扩展到了右边脸部，也就是从眉毛骨往下到太阳穴、下巴部分都疼，而且疼痛的时间也无规律性，有时一整天都疼，有时候下午会好一点。舅舅带她到医院开药、输液都不管用了。她说疼的时候感觉就像有人剔骨似的，座牙的温度好像有点高，无口水的时候特别疼。 我请教过一些人，有人说可能得了颞颌关节炎，但我查了相关资料，发现颞颌关节炎是从耳根边开始疼，而我外婆是从眉毛骨开始疼的，似乎有点不像，不知道我的判断是否正确。希望提供的帮助:请问各位专家，我外婆可能得了什么病呢？应该用什么方法治疗呢？能不能给个处方试试？期望各位专家能够给予我帮助，对您的帮助我深表感谢！ 安徽中医药大学第一附属医院脑病科张波回复：可能是三叉神经痛，到当地医院神经内科看看。